La trama se desarrolla en la Academia Definitiva para Jóvenes Superdotados, en donde los 16 Estudiantes Definitivos se encuentran con un oso robot mitad blanco mitad negro, que les obliga a matarse para salir de ahí. Pero eso no es todo: si el asesino es encontrado, el oso (Monokuma) les castigará (ejecutará); y si no lo es, los inocentes son los castigados, y el culpable puede largarse de ahí. Monokuma también da motivos, algunos de ellos siendo un tiempo límite, resucitar a un alumno, o pistas sobre cómo llegaron allí.
Durante el juego, controlas a Kaede Akamatsu, la Pianista Definitiva, que solo querrá que sus compañeros y ella vuelvan a sus casas sanos y salvos, y ser amigos entre todos, pero no le resultará nada fácil...
Aquí abajo se encuentra el historial de quién consigue llegar a casa... Y quién no.